随着全球首款 IL-31 受体单抗成功上市，慢性瘙痒治疗迎来精准靶向时代！白细胞介素-31（interleukin-31, IL-31） 参与皮炎、气道过敏、硬皮病、肿瘤瘙痒多类疾病进程，下游 JAK/STAT、MAPK、PI3K/Akt 三重通路协同放大炎症损伤[1]。伴随靶点研发热潮，当前多款 IL-31 靶向单抗处于临床阶段，高活性重组IL-31、特异性配对抗体、受体原料需求激增。
蛋白结构
IL-31属于 IL-6/gp130 细胞因子超家族。其前体蛋白是全长 164 个氨基酸，N 端带有一段 23 个氨基酸的信号肽；经蛋白酶切割去除信号肽后，形成含 141 个氨基酸的成熟 IL-31。成熟 IL-31 具备典型四螺旋束拓扑结构，四条螺旋呈反平行排布。分子表面存在 3 处独立的受体结合区域，糖基化修饰位点分布于螺旋间环区，糖基化修饰水平可直接调控其与受体复合物的结合亲和力[2]。
作用机制
IL-31 无单一功能性受体，必须结合IL-31RA/OSMRβ异源二聚体复合物才能启动细胞内信号。
IL-31RA（IL-31 受体α亚基）是IL-31 特异性识别亚基，作为靶点药物核心结合位点；OSMRβ（抑瘤素 M 受体β亚基）是通用共受体亚基，负责胞内信号放大[3]。
IL-31 与受体二聚体结合后诱导胞内结构域酪氨酸磷酸化，激活三条核心下游通路：
JAK/STAT 主通路
该通路主要介导两大核心病理效应
（1）调控神经瘙痒相关基因，上调TRPV1、TRPA1瘙痒离子通道及P物质、CGRP等神经肽的表达，降低神经元瘙痒阈值，诱发持续性神经敏化；
（2）放大2型炎症反应，促进 IL-4/5/13、CCL17/CCL22 释放，招募 Th2、嗜酸性粒细胞浸润，同时下调丝聚蛋白、兜甲蛋白，破坏皮肤屏障完整性，推动慢性炎症持续进展[4]。
此外，JAK/STAT 通路可通过诱导SOCS1/SOCS3蛋白表达形成负反馈调控，维持信号动态平衡，而病理状态下负反馈机制失衡，会导致通路持续过度活化，加剧炎症损伤[1]。
MAPK/ERK 通路：
IL-31通过MAPK/ERK通路同步调控神经敏化与表皮增生，是急性瘙痒和皮损增生的核心通路。IL-31 激活 JAK后，经Grb2-SOS激活Ras，启动Raf-MEK-ERK 级联信号[5]。
PI3K/Akt 通路：
PI3K/Akt是IL-31诱导纤维化、维持慢性炎症的关键通路，调控成纤维细胞活化与胞外基质代谢。IL-31受体磷酸化激活PI3K，催化PIP2生成PIP3，招募并经 PDK1磷酸化激活Akt[1]。
三条通路协同介导IL-31相关皮肤病变，临床上JAK抑制剂可同时阻断三条通路上游激酶，全面抑制IL-31所有病理效应；IL-31RA单抗从源头阻断全部三条通路激活，实现对IL-31病理信号的完全阻滞[4]。
药物研发进展
当前 IL-31 靶点药物赛道热度持续走高、商业化与研发双线火热。海外原研奈莫利珠单抗（Nemolizumab）作为 First-in-class实现多国获批，2025 年完整商业化年度全球净销售额突破 4.5 亿美元，凭借 48 小时快速止痒的差异化优势，上市后销售持续超预期。全球药企研发端踊跃布局，IL-4Rα/IL-31、IL-13/IL-31RA 双特异性抗体成为主流差异化开发方向。康诺亚、信达生物、Numab 等企业 IL-4Rα/IL-31 双抗同步覆盖 Th2 炎症上游与瘙痒效应通路，为 新一代差异化疗法。再鼎医药、科兴制药等多家国内 Biotech 也已推进对应双抗进入IND或Ⅰ期临床阶段。
表1. 靶向IL-31/IL-31R抗体药物研发进展（来源于：药渡）
近岸蛋白提供人/猴/犬/猫IL-31系列靶点蛋白，蛋白纯度高、活性好、批间稳定，适用于动物免疫、抗体筛选/功能评估、质控放行以及动物疾病造模等，加速IL-31靶点的新药研发进程。
2型炎症相关靶点
IL-6超家族蛋白靶点
参考文献
[1]LE SAUX C, DANGER Y, BLANCHARD F, et al. Computational mapping of human IL-31 receptor interaction surfaces and glycosylation regulatory sites[J]. Journal of Biological Chemistry, 2010, 285(12):8872-8884.
[2]Le Saux S, Rousseau F, Barbier F, et al. Molecular Dissection of Human Interleukin-31-mediated Signal Transduction through Site-directed Mutagenesis[J]. Journal of Biological Chemistry, 2010, 285(5): 3470-3477.
[3]BRAVO J, STAUNTON D. Structures and biological functions of IL-31 and IL-31 receptors[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2008, 19(5-6):347-357.
[4]MOLLER M, LUSCHER F. Interleukin-31 Signaling Bridges the Gap Between Immune Cells, the Nervous System and Epithelial Tissues[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12:790276. DOI:10.3389/fimmu.2021.790276.
[5]LEE J H, KIM J H. IL-31 induces epidermal hyperplasia via Grb2-Ras-MEK-ERK signaling axis in keratinocytes[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2025, 26(20):10162.
[6]BIEBER T, HOFMANN M. Interleukin-31: The “itchy” cytokine in inflammation and therapy[J]. Allergy, 2021, 76(8): 2312-2325.
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