日本国立精神·神经医疗研究中心 神经研究所 疾病研究第二部

小山 隆太

前言：小胶质细胞研究的范式转换

小胶质细胞自1919年被Pío del Río-Hortega发现以来，长期作为大脑内的“清道夫”或免疫细胞，仅被动地参与死细胞和异物的清除。然而，自2000年以来，利用Cx3cr1-GFP小鼠进行in vivo双光子激发显微镜观察发现，小胶质细胞具有极强的动态性，其突起持续伸缩，监测周围环境^1）。

这一发现催生了小胶质细胞主动参与神经回路的精细化的假说，即突触修剪。然而，该假说的根本性问题在于“小胶质细胞是否真的会主动吞噬作为活连接的突触？”尽管已有大量研究在固定组织样本中发现了小胶质细胞内存在突触来源分子的间接证据^2），但仅凭静态快照，难以判断这是主动吞噬作用的结果，还是仅仅是对神经元脱落碎片的被动清除。

这一命题关系到小胶质细胞研究的“因果”阐释。如果小胶质细胞能够直接重塑活体神经连接，那么对回路形成、学习机制和相关疾病的理解将被重构为包含小胶质细胞的因果模型。反之，如果小胶质细胞的作用仅限于碎片清除，那么它们就只能被定义为“事后清理”的执行者。因此，这一问题的根本性、高影响力的争议焦点在于，小胶质细胞的作用是“必要因素”还是“次要因素”。

本文基于近年来活细胞成像研究揭示的决定性证据，一方面梳理围绕“突触吞噬”的争论，另一方面对“吞噬”一词重定义，并对除分子机制外，物理特性参与调控该过程的新视角展开综述。

1. 为避免混淆，重新定义“吞噬“

在讨论小胶质细胞参与的突触清除时，首先需要理清“吞噬”这一行为的定义。在该领域，phagocytosis（吞噬作用）、trogocytosis（胞啃作用）、engulfment（吞噬/包吞）等不同现象（表1）并没有进行严格地区分，这导致了讨论的混淆。例如，固定标本中“小胶质细胞内存在突触分子”，这既可能是phagocytosis，也可能是engulfment。然而，如果作为研究前提的现象定义依旧含混不清，各研究间的结论就难以相互印证，容易激化“肯定（吞噬）/否定（不吞噬）”的对立。本文将区分细胞完整吞入整个靶标的吞噬作用（phagocytosis）和仅切割部分靶标的胞啃作用（trogocytosis）等过程，进行深入讨论。通过明确区分这些过程，才能更准确地理解小胶质细胞在“何时”及“在何种条件下”参与其中。

表1. “吞噬”的分类：你想知道的“吞噬过程”是哪一种？

（注：表中所示术语在不同的参考文献中可能存在定义不一致或概念重叠的情况。笔者在参考各文献语境的基础上谨慎选用了相关术语，但请注意此处所示的整理仅基于当前的理解，随着研究的发展有可能会不断地更新。）

2. 视觉假象陷阱：既往研究方法论的局限性

2025年，Andoh等人首次通过活细胞成像直接捕捉到了小胶质细胞对突触的胞啃作用（trogocytosis）^3）。然而在此之前，部分研究者之间普遍存在一种错误认知，即“该现象已被报道“ ，其常被作为这一认识依据引用的，便是Weinhard等人（2018）^4）和Lim等人（2021）^5）的研究。

Weinhard等人提出小胶质细胞部分吞噬突触的现象称为胞啃作用，并认为突触前结构是其靶标^4）。然而，该研究使用的AAV-Syn::iRFP并非定位于突触小泡或活性区的分子，而是一种广泛分布于神经元细胞质的荧光蛋白。尽管如此，论文中仍使用“Presynaptic AAV-Syn::iRFP”的表述，混淆了Synapsin启动子驱动的神经元特异性表达与突触前结构的特异性标记。此外，由于未同时使用可显示轴突膜或轴突整体连续性的标志物，无法严格区分被摄入的荧光信号是来自活的突触末梢，还是已经碎片化的轴突残骸。然而，该论文的标题为“Microglia remodel synapses by presynaptic trogocytosis and spine head filopodia induction”，数据并未直接支撑的内容却先行体现在标题中，不免给人以解读先行之嫌。

Lim等人发现，在非洲爪蟾视觉系统中，轴突及突触相关结构来源的荧光信号会随时间在小胶质细胞内积累，暗示了胞啃作用的可能性^5）。但该研究定量的是小胶质细胞内存在的荧光信号总量，并未直接捕捉到分子定义的单一突触结构在与轴突保持连续性的状态下实时迁移至小胶质细胞的瞬间。

因此，Weinhard等人和Lim等人的研究虽然有助于普及“presynaptic trogocytosis”的概念，但并未得到实验验证。

3. Andoh等人的研究提供的决定性证据

系统性地解决了这些方法论难题的是Andoh等人（2025）的研究^3）。该研究的主要优势在于构建了同时满足“突触的分子定义”、“保证是活连接”和“足够的时空分辨率”这三个条件的实验设计。

Andoh等人通过荧光标记突触小泡蛋白Synaptophysin，在分子水平上定义了被摄入的结构是功能性突触前结构。此外，通过联用定位于神经元细胞膜的iRFP，直接确认胞啃作用发生的瞬间，该突触处于与轴突本体相连的存活状态。同时，通过每分钟一次的活细胞成像，成功可视化了在数分钟内完成的胞啃作用。

结果显示，首次直接记录了小胶质细胞在不破坏轴突完整性的情况下，仅选择性削减突触前结构的胞啃作用的动态过程。论文中展示的视频为围绕突触吞噬的争论提供了关键性的实证支撑。

更为重要的是，小胶质细胞与突触接触后并不会立即发生吞噬，表明该过程具有条件依赖性。Andoh等人表明，补体C1q与磷脂酰丝氨酸（PS）的结合，可作为物理性的“锚定”机制，延长小胶质细胞的滞留时间（dwelling time）。C1q在大脑中与突触反复发生可逆性的结合和解离，但在发生过量活动的局部区域，通过非凋亡型caspase-3活化暴露出PS，进而加强与C1q的结合。这导致小胶质细胞被“锚定”在该部位，当达到一定的滞留和约束条件后，才会启动胞吞作用。换言之，这项研究的重要性还在于揭示了“分子标签（C1q-PS）”不仅作为化学信号，还作为产生物理约束的机制发挥作用，从而将突触修剪重新定义为“条件达成的结果”，而非简单的“反应”。

4. 观察的盲区：为何难以发现？

这类清晰的现象长期未被捕捉到的原因之一，在于观察对象的选择。大部分的in vivo研究专注于树突棘，但Andoh等人^3）和Weinhard等人^4）的研究表明，除突触后结构外，小胶质细胞也对突触前结构具有靶向性。因此，若仅持续观察树突棘和小胶质细胞两者的相互作用，难以频繁捕捉胞吞作用的关键瞬间，在某种意义上也是必然的（图1）。

相反，对树突棘而言，小胶质细胞的参与更多地被观测为通过接触诱导形态变化、尺寸调节、促进突起形成等其他调控机制。如果将观察聚焦在“树突棘是否被吞噬”上，就会错过小胶质细胞的主要靶标和作用方式。要接近突触减少的真相，就必须先更新“观察何处”这一核心研究前提。

图1. 小胶质细胞-突触相互作用研究的注意事项

突触修饰若仅观察树突棘容易遗漏部分细节。因此，使用突触前终端、突触小泡相关分子及轴突连续性标志物进行分子层面的定义至关重要。在结果解读时，应避免以细胞的自主能动性（拟人化）为前提，要基于分子标记和靶标的物理条件来阐释现象。

5. 分子论和物理论的整合

小胶质细胞的功能常以拟人化的视角进行描述，即强调其作为主体“选择吞噬哪个（突触）对象”和“选择哪种吞噬方式”。然而，Cornell等人指出，吞噬细胞选择phagocytosis还是trogocytosis，并非由分子开关调控，而是受靶标的皮质张力这一物理量调控^6）。即对于柔软的靶标，局部容易发生膜变形，因此倾向于胞吞作用；对于较硬的靶标，不会发生膜变形，则选择直接摄入整体的吞噬作用。

这里的关键在于，与其说吞噬细胞具有“胞吞作用”和“吞噬作用”两套独立程序，不如说是同一驱动机制因靶标的物理抵抗不同呈现出不同的结果。换言之，或许并非小胶质细胞“选择吞噬方法”，而是靶标的物理特性决定了最终结果^7）。这一视角有助于理解无法仅凭特定单个分子的有无来解释的条件依赖性，并提出由C1q和PS等分子机制组合定义的“力学状态”可能参与调节突触修剪方式。若突触硬度作为此类力学状态的要素之一参与小胶质细胞介导的突触可塑性，这将是非常有趣的事情。

结语：突触并非“被吞噬“，而是被“修剪”

对于“小胶质细胞是否会吞噬突触？”这一问题，现在可以回答“是的”。但这并非单纯是吞噬作用。活细胞成像揭示了小胶质细胞局部修剪活突触连接的真实过程胞吞作用。这一过程并非小胶质细胞的自主意图，而是仅在分子标记与靶标物理特性同时满足时才会成立。小胶质细胞并非决定“吞噬何物”的主体，而是对“允许被修剪的结构”作出应答的调控机制。

谢辞

本文的撰写得到了AMED（JP23jf0126004、JP24wm0625114、JP25wm0625518）以及JST（JPMJCR24B6）的支持。本文内容参考笔者实验室成员Megumi Ando博士、河野玲奈博士、大柿安里博士、宫田一马的批评意见进行了修订。

参考文献 

1. Nimmerjahn, A. et al. : Science, 308, 1314（2005）.

2. Paolicelli, R. et al. : Science, 333, 1456 （2011）.

3. Andoh, M. et al.: Nat. Commun., 16, 918 （2025）.

4. Weinhard, L. et al.. : Nat. Commun., 9, 1228 （2018）.

5. Lim, T. et al. : eLife, 10, e62167 （2021）.

6. Cornell, C. E. et al. : Nat. Cell Biol., 27, 2078（2025）.

7. Zhu, T. et al. : iScience, 26, 105993 （2023）.

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